Současné názory na bezpečnost dlouhodobé terapie inhibitory protonové pumpy


Nemoci závislé na kyselinách (ACD) jsou naléhavým problémem pro veřejné zdraví kvůli jejich rozšířené prevalenci a tendenci ke stálému růstu, potřebě předepsat komplexní, vícestupňovou dlouhodobou terapii potlačující kyseliny..

V současné době KZZ hraje vedoucí roli ve struktuře doporučení dospělé populace pro choroby trávicího systému. KZD může nastat ve velmi různých věkových kategoriích. Takové těžké stavy, jako je gastroezofageální refluxní choroba (GERD), refluxní ezofagitida s erozí ezofageální sliznice, se vyskytují nejen u dospělých a starších pacientů, ale také u dětí prvního roku života..

V současné době CPZ označuje chronické multifaktoriální patologické procesy, které vyžadují dlouhodobou terapii a zvyšují pravděpodobnost současné léčby. K léčbě KZD se používají léky, které zabraňují tvorbě kyseliny v žaludku nebo napomáhají její neutralizaci.

Příchod inhibitorů protonové pumpy (PPI) na farmaceutickém trhu způsobil revoluci v léčbě CPD. Ve skutečnosti patří PPI mezi nejčastěji předepisované léky. V současné době jsou PPI zastoupeny léky: omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol, esomeprazol, dexlansoprazol, dexrabeprazol. Ten není schválen pro použití na území Ruské federace. Existuje řada PPI v různých stádiích vývoje a klinických studiích. Nejznámější jsou Tenatoprazol a Ilaprazol, ten se již používá v Číně a Jižní Koreji..

Při léčbě KZZ stojí lékař před úkolem snižovat kyselou produkci žaludku - hlavní článek v patogenezi těchto patologických procesů. Při léčbě GERD, Zollinger-Ellisonova syndromu je nutná dlouhodobá a často celoživotní suprese kyseliny.

Pozitivní účinky PPI jsou samozřejmě nepopiratelné, léky v této skupině lze považovat za základní nástroj v léčbě KZD, jsou povinnou součástí eradikační terapie a používají se k léčbě NSAID-gastropatie (léze gastroduodenální zóny spojené s příjmem nesteroidních protizánětlivých léků). Rozsah použití a trvání správy PPI vyvolává otázky týkající se jejich bezpečnosti. Dlouhodobá léčba PPI může způsobit řadu nežádoucích účinků, které jsou analyzovány v tomto článku..

Nedostatek hořčíku

V současné době se předpokládá, že dlouhodobá léčba pomocí PPI může vyvolat rozvoj hypomagnesémie. V roce 2006 byly poprvé popsány 2 takové případy. Stav hypomagneziémie byl způsoben použitím omeprazolu 20 mg po dobu delší než jeden rok. Je zajímavé, že hladiny sérového a močového hořčíku se po vysazení léku rychle vrátily k normálu. Od zveřejnění tohoto pozorování se řada studií zaměřila na vztah mezi IPP a nedostatkem hořčíku. Mechanismus vývoje hypomagnesémie není v současné době jasný. Příznaky se objevují, když je hladina hořčíku v moči nižší než 5 mmol / l: tetany, arytmie, křeče.

V USA byla na toto téma provedena rozsáhlá studie. Vyšetřili jsme 11 490 pacientů přijatých z různých důvodů na jednotku intenzivní péče k léčbě. Mezi nimi 3286 pacientů užívalo diuretika společně s PPI pro různé indikace. Tato skutečnost významně zvýšila riziko vzniku hypomagnesémie 1,54krát. U těch, kteří neužívali diuretika, hladina hořčíku odpovídala referenčním hodnotám.

V září 2014 byly zveřejněny výsledky další rozsáhlé studie zahrnující 429 pacientů ve starší věkové skupině, kteří užívali IPP pro různé indikace. Výsledky studie nezjistily žádnou souvislost mezi léčbou PPI a hypomagnezemií.

Hypergastrinémie a riziko vzniku nádorů

Dalším očekávaným nežádoucím účinkem spojeným s dlouhodobým používáním PPI je hypergastrinémie, ke které dochází v důsledku reakce G-buněk žaludeční sliznice na zvýšení pH média. Povaha reakce spočívá v mechanismu zpětné vazby pro regulaci produkce kyseliny. Čím vyšší je hodnota pH, tím více se vylučuje gastrin, který následně působí na parietální a enterochromafinové buňky. Jaké účinky tedy mohou nastat v důsledku hypergastrinémie?

Pokusy na hlodavcích prokázaly významné zvýšení hladin gastrinu v důsledku dlouhodobého používání PPI a možnosti vývoje karcinoidních nádorů z ECL buněk. Hyperplázie ECL buněk navíc závisí na dávce PPI a pohlaví zvířete. V roce 2012 byli popsáni 2 pacienti, kteří užívali PPI po dobu 12–13 let k léčbě GERD. Další studie odhalila vysoce diferencované neuroendokrinní nádory lokalizované v žaludku. Nebyly pozorovány žádné známky atrofické gastritidy, ale byla pozorována hyperplazie enterochromafinových buněk produkujících gastrin. Po endoskopické resekci nádorů a ukončení PPI nádor ustoupil a gastrinní indexy se během 1 týdne vrátily k normálu. po ukončení léčby.

Zveřejněné výsledky rozsáhlé metaanalýzy, která zahrnovala celkem 785 pacientů, ukázaly, že dlouhodobé používání PPI k udržení remise u pacientů s GERD není doprovázeno zvýšením frekvence atrofických změn v žaludeční sliznici a také hyperplazií buněk podobných enterochromafinu po dobu nejméně 3 x let nepřetržité léčby na základě výsledků randomizovaných klinických hodnocení. Podobné výsledky byly získány v rozsáhlé pětileté studii LOTUS, která ukázala, že dlouhodobá léčba pacientů s GERD s esomeprazolem po dobu 5 let nebyla doprovázena výskytem dysplázie a metaplazie žaludeční sliznice, navzdory určité hyperplazii buněk podobných enterochromafinu..

Gastrin stimuluje růst určitých typů epitelových buněk v žaludku, sliznici tlustého střeva a slinivky břišní. V tomto ohledu byla studována možnost rozvoje kolorektálního karcinomu v důsledku dlouhodobého užívání PPI v roce 2012, byla provedena velká metaanalýza, včetně 737 článků a 5 studií, a bylo prokázáno, že neexistuje žádná souvislost mezi dlouhodobou léčbou léky skupiny PPI a výskytem kolorektálního karcinomu..

Nedostatek vitaminu B12

Studie o dlouhodobé léčbě léky PPI a vývoji nedostatku vitaminu B12 přinesly ještě protichůdnější výsledky. Je známo, že většina příjmu vitaminu B12 z potravy je spojena s proteiny. V žaludku se při působení kyseliny a pepsinu uvolňuje a váže se na R-proteiny slin - transkobalaminy I a III a poté na vnitřní Castleův faktor. Dále tento komplex dosáhne terminálního ilea, kde je absorbován. Když pH žaludku stoupne, je přeměna pepsinogenu na pepsin přerušena, což významně komplikuje absorpci vitamínu B | 2 a může dokonce vést k malabsorpci této látky a v důsledku toho k anémii.

V roce 2010 byla provedena studie, ve které bylo studováno 34 pacientů ve věku 60–80 let, dlouhodobé používání PPI. Autoři došli k závěru, že dlouhodobí uživatelé PPI jsou významně ohroženi rozvojem nedostatku B12. Tento závěr byl potvrzen další nedávno publikovanou srovnávací retrospektivní studií 25 956 pacientů s prokázanou anémií s deficitem B12. Výsledky studie ukázaly, že terapie PPI po dobu 2 nebo více let významně vede k nedostatku B12.

Akutní intersticiální nefritida

Předpokládá se, že dlouhodobé používání PPI může vyvolat rozvoj akutní intersticiální nefritidy (SPE). Monitorovací středisko nežádoucích reakcí Nového Zélandu oznámilo 15 případů za 3 roky a PPI označilo za nejčastější příčinu akutní intersticiální nefritidy všech tříd léčiv.

Mechanismus této patologie není zcela jasný. Předpokládá se, že SPE je způsobena humorální a buněčnou reakcí přecitlivělosti, která vede k zánětu intersticiálních a ledvinových kanálků. Na základě analýzy morfologické studie ledvin u pacientů s SPI indukovaným SPI autoři dospěli k závěru, že hlavní roli v tomto zánětu hraje účinek interleukin-17 a CD4 buněk na renální tubuly a akutní intersticiální nefritida spojená s PPI není tak neškodná, jak se původně předpokládalo. : 40% pacientů má ireverzibilní zvýšení hladiny kreatininu v séru, což ukazuje na závažné poškození základní funkce ledvin.

Osteoporóza a zvýšené riziko zlomenin

Zpočátku existovaly hypotézy, že PPI nezávisle ovlivňují iontové pumpy a enzymy závislé na kyselinách v kostní tkáni, což způsobuje remodelaci kosti. Na konci XX století. Bylo prokázáno, že achlorhydrie snižuje absorpci vápníku. Tento minerál vstupuje do těla ve formě nerozpustných solí a k uvolnění ionizované formy je třeba kyselé prostředí. PPI významně snižují kyselost v lumenu žaludku, a proto mohou ovlivnit průběh tohoto procesu. Řada studií to potvrzuje, ale problém nelze považovat za plně vyřešený..

V roce 2015 byla provedena prospektivní kohortová studie o možném riziku osteoporózy při používání PPI u starších žen v Austrálii. Bylo vyšetřeno 4432 žen, z nichž 2328 použilo IPI pro různé indikace. Analýza výsledků osteoporotických komplikací ukázala zvýšené riziko jejich výskytu na pozadí užívání Rabeprazolu 1,51krát a Esomeprazolu 1,48krát..

Další studie potvrzuje vyšší riziko zlomenin kyčle u starších lidí obou pohlaví při dlouhodobé léčbě PPI a jiná studie naznačuje, že starší pacienti by měli pečlivě zvážit poměr rizika a prospěchu před předepsáním PPI. Další studie 6774 mužů nad 45 let rovněž ukázala zvýšené riziko zlomeniny kyčle, které přímo souviselo s délkou léčby PPI..

Současně byly známy výsledky kanadské multicentrické populační studie věnované možnosti rozvoje osteoporózy na pozadí dlouhodobé léčby PPI. Hustota kostních minerálů páteře stehenní, bederní a bederní (L1-L4) byla hodnocena v počátečním stavu pacientů po 5 a 10 letech při užívání PPI. Podle výsledků studie byl učiněn závěr, že použití PPI nevedlo k progresi změn kostní tkáně..

Střevní bakteriální růstový syndrom

Více než půl milionu bakterií žije v gastrointestinálním traktu (GIT) a různé populace mikroorganismů žijí v různých částech gastrointestinálního traktu. U 30% zdravých lidí je jejunum normálně sterilní, ve zbytku má nízkou hustotu populace, která se zvyšuje, jak se přibližuje k tlustému střevu, a pouze v distálním ileu je nalezena fekální mikroflóra: enterobakterie, streptokoky, anaerobové bakteroidní rody atd...

U zdravých lidí je normální mikroflóra podporována řadou faktorů, včetně kyseliny chlorovodíkové. Pokud je jeho produkce narušena, může za podmínek hypo- a achlorhydrie dojít ke vzniku bakteriálního syndromu růstu (SIBO), který je založen na zvýšené kolonizaci tenkého střeva fekální nebo orofaryngeální mikroflórou, doprovázené chronickými průjmy a malabsorpcí, především tuků a vitaminu B12..

Za zmínku stojí dvě kohortové studie provedené v Nové Anglii s 1166 pacienty. Byly určeny příčiny a důsledky účinku PPI na zvýšené riziko recidivy kolitidy spojené s C. difficile. V první studii bylo použití PPI během léčby infekce C. difficile spojeno s vyšším rizikem relapsu u 42% pacientů. Druhá studie ukázala, že se zvýšením účinku dávka / odpověď a snížením produkce žaludeční kyseliny u pacientů užívajících PPI se zvyšuje riziko nozokomiální infekce C. difficile. Největší riziko vzniku infekce C. difficile bylo pozorováno u kriticky nemocných pacientů na jednotkách intenzivní péče na pozadí intravenózních PPI, aby se zabránilo krvácení do žaludku..

Byla publikována další práce, která popisuje studii 450 pacientů. Všichni byli léčeni léky PPI v průměru 36 měsíců. Studie zjistila vztah mezi dobou používání PPI a rizikem rozvoje SIBO: ti, kteří užívali PPI po dobu 13 měsíců. a více, 3krát častěji zakoupili SIBO, na rozdíl od těch, kteří brali IPI méně než rok.

Nedávná studie prokázala vysoké riziko rozvoje salmonelózy u pacientů léčených PPI, které se snížily 30 dní po vysazení léku. Jedním z vysvětlení vysokého rizika střevní mikrobiální kontaminace u pacientů na dlouhodobé léčbě PPI může být snížení motorické aktivity tenkého střeva, které je popsáno u pacientů užívajících PPI, zejména v kombinaci s indometacinem. SIBO spojené s terapií PPI se vyskytuje nejen u dospělých, ale také u dětí. Studie odhalila přítomnost SIBO u 22,5% ze 40 dětí léčených PPI po dobu 3 měsíců. SIBO se projevil ve formě břišní koliky a nadýmání.

Ne všechny studie však potvrzují vysoké riziko rozvoje SIBO u pacientů užívajících PPI. Ve studii za účasti hospitalizovaných pacientů bylo obecně zjištěno, že riziko vzniku infekce C. difficile je minimální a je možné pouze u lidí černošské rasy, starších lidí a osob se závažnou průvodní patologií. Podobné výsledky týkající se bezpečnosti léčby PPI byly získány v nedávné studii japonských autorů, kteří na základě vodíkového testu s laktulózou prokázali extrémně nízkou pravděpodobnost rozvoje SIBO během terapie PPI u japonských pacientů..

Riziko kardiovaskulárních katastrof

V posledních letech byla diskutována možná souvislost mezi dlouhodobou terapií PPI a zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod. Nedávná studie ukázala, že léčba PPI je nezávislým rizikovým faktorem infarktu myokardu: po 120 dnech používání PPI se riziko zvýšilo 1,58krát. Podobné výsledky byly získány v jiné studii, ve které riziko vzniku infarktu myokardu bylo srovnatelné s rizikem předepisování jiných léků, jako jsou blokátory H2-histaminu, benzodiazepiny.

Ve studii rizika dlouhodobé terapie PPI u osob, které podstoupily stentování koronárních tepen a jsou na duální antitrombotické terapii, byly častější vedlejší účinky projeveny zvýšením segmentu ST na elektrokardiogramu, záchvaty anginy u osob, které dostávaly PPI kromě antitrombotické terapie, podle ve srovnání s lidmi, kteří jsou léčeni pouze antitrombotiky - to je třeba vzít v úvahu při zvládnutí této kategorie pacientů.

Zvýšené riziko u pacientů s jaterní cirhózou

V posledních letech se objevily publikace týkající se možného rizika léčby PPI u pacientů s jaterní cirhózou: dlouhodobá terapie PPI u jaterní cirhózy je jedním z nezávislých rizikových faktorů úmrtí pacientů. Přesný důvod tohoto účinku IPP však nebylo možné určit..

Ve velmi nedávné studii velké skupiny pacientů - 1965 - bylo prokázáno zvýšené riziko vzniku spontánní bakteriální peritonitidy u pacientů s ascitem na pozadí cirhózy jater, studie trvala od ledna 2005 do prosince 2009. Podobné výsledky získali kanadští vědci v retrospektivní studii "případ" - kontrola ", která se konala od června 2004 do června 2010..

Další nedávná studie prokázala zvýšené riziko bakteriální peritonitidy u pacientů s cirhózou jater při současném podávání PPI a beta-blokátorů, což je třeba vzít v úvahu při léčbě této kategorie pacientů..

Závěr

PPI dnes zaujímají přední místo mezi antisekrečními léky a navzdory řadě vedlejších účinků mají vysoký bezpečnostní profil a dostatečnou účinnost, což bylo prokázáno ve velkých studiích. PPI jsou obecně dobře snášeny a nežádoucí účinky jsou extrémně vzácné. Problém všech dlouhodobých nežádoucích účinků používání PPI vyžaduje další vědecký výzkum..

Aby se snížilo riziko rozvoje potvrzených vedlejších účinků, jsou nutná určitá preventivní opatření..

  1. Aby se zabránilo nedostatku vitamínů a minerálů, je nutné pravidelně sledovat jejich koncentraci v krvi. S nedostatkem je vhodné předepsat vitamíny, hořčík, železo, přípravky vápníku.
  2. Aby se předešlo rakovině, je nutné provádět periodické endoskopické studie k identifikaci známek novotvarů v gastrointestinálním traktu..
  3. Pro detekci a prevenci SIBO je vhodné provést mikrobiologické studie obsahu tenkého střeva, dechové testy.
  4. S individuální nesnášenlivostí PPI je možné předepsat alternativní léky: blokátory H2-receptorů, M-cholinomimetika.
  5. PPI by se měly předepisovat pouze v případě klinické indikace, zejména u pacientů s cirhózou a vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.
  6. Vzhledem k tomu, že nepříznivé projevy léčby PPI se mohou objevit již v raných stádiích, měla by být léčba co možná nejkratší a měla by být stanovena nejnižší účinná dávka. S dobrým symptomatickým účinkem u pacientů s nekomplikovanou GERD je povoleno užívat lék „na vyžádání“.

Inhibitory protonové pumpy

V současné době je pozornost mnoha vědců specializujících se na léčbu tzv. Kyselinově závislých onemocnění horního gastrointestinálního traktu zaměřena na inhibitory protonové pumpy (protonová pumpa). Důkazem toho je

V současné době je pozornost mnoha vědců specializujících se na léčbu tzv. Kyselinově závislých onemocnění horního gastrointestinálního traktu zaměřena na inhibitory protonové pumpy (protonová pumpa). Důkazem toho jsou materiály z prvních (2003), druhých (2004) a třetích (2005) moskevských dohod, které se věnují diagnostice a léčbě onemocnění závislých na kyselinách (včetně těch, která jsou spojena s Helicobacter pylori (HP)), určené primárně pro gastroenterology a terapeuty Ruské federace. stejně jako Maastrichtská doporučení (1996, 2000, 2005), určená pouze praktickým lékařům v Evropské unii. V těchto doporučeních je významné místo přiřazeno také relativně nové třídě antisekrečních léků - inhibitorů protonové pumpy, které jsou v Rusku prezentovány takovými léky jako omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol a esomeprazol..

V současné době je známo mnoho o struktuře různých inhibitorů protonové pumpy, mechanismu jejich působení, účinnosti a vedlejších účincích, které se vyskytují během léčby pacientů těmito léky. Ne však vše je dostatečně jasné.

Je známo, že parietální buňka žaludeční sliznice má receptory, které jsou citlivé na histamin, gastrin a acetylcholin. Stimulace těchto receptorů vede ke zvýšení sekrece kyseliny a jejich inhibice vede k významnému snížení produkce kyseliny v žaludku. Další věc je známa: izolované potlačení sekrece kyseliny působením pouze na určité receptory parietální buňky nevede k významnému snížení produkce kyseliny v žaludku. Jako hypotézu lze předpokládat, že když je potlačena sekrece kyseliny, například antagonisté H2-receptory, spolu s inhibicí kyseliny (ranitidin nebo famotidin), je možné, že (jako ochranná reakce) dochází také k mírnému zvýšení sekrece kyseliny chlorovodíkové parietálními buňkami žaludeční sliznice působením gastrinu a acetylcholinu.

Proto je zcela opodstatněné vytvořit novou třídu antisekrečních léků - inhibitorů protonové pumpy, které vám umožní „chytit parietální buňku hrdlem“ přímým působením na konečné fázi sekrece kyseliny chlorovodíkové selektivní a ireverzibilní inhibicí enzymu protonové pumpy H + / K + -ATPázy (adenosintrifosforová kyselina), což pomáhá potlačovat bazální a stimulovanou sekreci kyseliny - bez ohledu na typ stimulace.

Na počátku 70. let minulého století byla ATPáza detekována ve sliznici žaludku prasete, která, jak bylo později zjištěno, je stimulována draslíkem. Současně byly zaznamenány následující vědecké a praktické skutečnosti, které jsou předmětem zájmu: 1) transport kyseliny z izolovaných vezikul v membránách parietálních buněk žaludeční sliznice závisí na koncentraci iontů draslíku; 2) mechanismus účinku ATPázy je podobný jako u konvenční sodíkové pumpy; 3) na rozdíl od posledně uvedeného je výměna H + za K + elektronicky neutrální; 4) izolované parietální buňky žaludeční sliznice (podle výsledků studie provedené na laboratorních zvířatech) mohou syntetizovat H pouze v přítomnosti ATPázy a draslíkových iontů +.

Ukázalo se, že posledním krokem při výrobě kyseliny chlorovodíkové parietálními buňkami žaludeční sliznice je H + / K + -ATPáza, která může být ovlivněna inhibitory protonové pumpy, které jsou substituovanými deriváty benzimidazolu sodného..

Přehled inhibitorů protonové pumpy. Omeprazol je první inhibitor inhibitoru protonové pumpy, syntetizovaný v roce 1979 ve Švédsku (losek). Později, v roce 1997, byla vyvinuta tabletová forma bioekvivalentní s losekem - Losek MAPS.

Hlavní farmakokinetické parametry omeprazolu: biologická dostupnost - 40-60%, vazba na plazmatické proteiny - o 95%, maximální plazmatická koncentrace je pozorována po 1-3 hodinách, poločas - 0,7 hodiny, metabolismus - systém cytochromu P450 (T. Andersson et al., 1990; C. Regarch a kol., 1990; W. Kromer a kol., 1998). V posledních 10 letech byl omeprazol v mnoha zemích světa (ve formě monoterapie nebo v kombinaci s antibiotiky) považován za standardní lék při léčbě pacientů s chorobami závislými na kyselinách..

Hlavní ukazatele farmakokinetiky lansoprazolu: biologická dostupnost - 81-91% (maximum mezi inhibitory protonové pumpy), vazba na plazmatické proteiny - o 97%, maximální plazmatická koncentrace nastává za 1,5–2,2 hodiny, poločas - 1 hodina, metabolismus - cytochromový systém P450. Lansoprazol, na rozdíl od omeprazolu, má odlišnou strukturu radikálů na pyridinových a benzimidazolových kruzích (C. M. Specser a kol., 1994; J. Carloff a kol., 1996).

Hlavní ukazatele farmakokinetiky pantoprazolu: biologická dostupnost - 77%, vazba na plazmatické proteiny - 98%, maximální plazmatická koncentrace je pozorována po 2-4 hodinách, metabolismus - systém cytochromu P450, stabilnější při hodnotách pH blízkých neutrálním hodnotám než omeprazol nebo lansoprazol... Pantoprazol se liší od omeprazolu a lansoprazolu strukturou radikálů na pyridinových a benzimidazolových kruzích (M. Pue ​​a kol., 1993; A. Fitton a kol., 1996).

Hlavní ukazatele farmakokinetiky rabeprazolu: biologická dostupnost - 51,8% (na rozdíl od jiných inhibitorů protonové pumpy, biologická dostupnost se nemění po opakovaném podání léčiva), vazba na plazmatické proteiny - o 96,3%, maximální plazmatická koncentrace nastane po 3-4 hodinách, poločas - 1 h, metabolismus - systém cytochromu P450 (S. Yasuda a kol., 1994; T. Humpries a kol., 1998). Ve srovnání s jinými inhibitory protonové pumpy Rabeprazol rychle přechází z neaktivní do aktivní formy a váže se na H + / K + -ATPázu (M. P. Williams et al., 1999). Podle řady vědců (M. Inou a kol., 1991; N. Takeguchi a kol., 1995) může být účinek tohoto léku v některých případech kratší kvůli rychlejší disociaci rabeprazolu s H než u jiných inhibitorů protonové pumpy. + / K + -ATPáza.

Esomeprazol je první inhibitor protonové pumpy vytvořený jako izomer omeprazolu s podobným mechanismem účinku, avšak podle metaanalýzy poskytuje výraznější a přetrvávající inhibiční účinek na sekreci kyseliny parietálními buňkami žaludeční sliznice během dne a je charakterizován méně výraznými interindividuálními výkyvy kyselosti ve srovnání s s omeprazolem, lansoprazolem a rabeprazolem (SW Edwards et al., 2001). Vytvoření tohoto léčiva, které má konstantní ukazatele farmakodynamiky a farmakokinetiky, umožnilo snížit závislost těchto ukazatelů na metabolismu v játrech za účasti cytochromu P450 (tj. Poskytnout maximální možnou plochu pod křivkou závislosti koncentrace na čase)..

Mechanismus působení inhibitorů protonové pumpy. Inhibitory protonové pumpy jsou léčiva, která jsou substituovanými deriváty benzimidazolu sodného (na rozdíl od H2-receptory), mají odlišný mechanismus účinku na parietální buňku žaludeční sliznice, která neovlivňuje H2-receptory a další struktury, které jsou lokalizovány na bazolaterální membráně parietální buňky a podílejí se na regulaci sekrece kyseliny.

Inhibitory protonové pumpy odebrané per os po průchodu jícnem a žaludkem vstoupí do tenkého střeva, kde se rozpustí, poté vstoupí do jater nejprve přes krevní cévy a poté rychle proniknou membránou sliznic žaludeční sliznice, kde jsou koncentrovány v tubulech parietální buňky. V tomto případě je cílem působení inhibitorů protonové pumpy protonová pumpa - enzym H + / K + -ATPáza. V sekrečních tubulích (při kyselém pH) jsou aktivovány inhibitory protonové pumpy a v důsledku transformace závislé na kyselině jsou transformovány na tetracyklický sulfenamid, který je kovalentně inkorporován do hlavních cysteinových skupin protonové pumpy, což přispívá k prodloužené inhibici sekrece kyseliny v parietálních buňkách žaludeční sliznice.

Souběžně s inhibicí molekul protonové pumpy v parietálních (parietálních) buňkách žaludeční sliznice je inhibován sekreční proces v D-buňkách, ve kterém je obvykle syntetizován somatostatin (je možné, že inhibitory protonové pumpy působí současně ve dvou směrech: blokují protonovou pumpu a inhibují D-buňky což vytváří podmínky, které umožňují G-buňkám začít produkovat značné množství gastrinu).

Obecné vlastnosti inhibitorů protonové pumpy. Přes některé z rozdílů mezi inhibitory protonové pumpy, částečně prezentovanými výše, mají tato léčiva mnoho společného:

  • všechny inhibitory protonové pumpy, snad s výjimkou esomeprazolu, jsou spíše nestabilní vůči kyselému obsahu žaludku;
  • rychle se vstřebává do tenkého střeva (včetně dvanáctníku);
  • mají podobný mechanismus účinku (zejména pokud jde o biologickou dostupnost a zvýšení maximální koncentrace v krevní plazmě na jedné straně a dávku léčiva na straně druhé);
  • tato léčiva mají poměrně vysoké úrovně aktivace při nízkých hodnotách pH;
  • díky schopnosti zvýšit hladinu pH obsahu žaludku mohou změnit absorpci určitých léků, zejména zvýšit absorpci antibiotik labilní vůči kyselinám;
  • mít krátký poločas (u většiny lidí do 1 hodiny) a zanedbatelný renální clearance; u starších pacientů je možné prodloužit poločas inhibitorů protonové pumpy (ve srovnání s pacienty mladšího věku nebyly zjištěny žádné významné rozdíly);
  • pouze několik žen, které během těhotenství užívaly udržovací dávku omeprazolu pro refluxní ezofagitidu, nemělo žádné další komplikace (stejně jako jejich děti): očividně bezpečnost použití inhibitorů protonové pumpy v léčbě těhotných žen pro gastroezofageální refluxní choroba musí být ještě studována;
  • inhibice kyseliny v parietálních buňkách žaludeční sliznice různými inhibitory protonové pumpy neumožňuje vždy dosáhnout významného (nejvýraznějšího) účinku, který může být spojen s následujícími faktory: a) snížení clearance léčiva s věkem a zvýšení poločasu na 1,5 hodiny (v 50–100% starších lidí se zvyšuje v oblasti pod křivkou „koncentrace - čas“); b) přítomnost primární nebo získané rezistence na tyto léky, dosažení 10%, snížená clearance a prodloužení poločasu léku, jakož i 5–10násobné zvýšení plochy pod křivkou závislosti koncentrace na čase;
  • účinnost inhibitorů protonové pumpy je spojena s některými genetickými charakteristikami: přibližně 3–10% lidí v dané populaci patří k osobám, které se vyznačují pomalým metabolismem inhibitorů protonové pumpy, sníženou clearancí a prodloužením poločasu léčiva a také 5-10násobným zvýšením plocha pod křivkou koncentrace-čas.

Jako zkušenost získaná při léčbě pacientů s různými inhibitory protonové pumpy byla odhalena zajímavá skutečnost. Přes určité rozdíly ve struktuře různých původních inhibitorů protonové pumpy se klinická účinnost těchto léků při léčbě gastroezofageálního refluxního onemocnění stane do 7. až 8. dne prakticky rovnocenná. Některé rozdíly v léčbě pacientů byly zjištěny první den v načasování nástupu primárního pozitivního účinku, který se ukázal být o něco rychlejší u rabeprazolu (parieta) v dávce 20 mg ve srovnání se standardními dávkami jiných inhibitorů protonové pumpy (omeprazol - 20 mg, lansoprazol - 30 mg), pantoprazol - 40 mg, esomeprazol - 20 mg). Míra nástupu pozitivního účinku je způsobena skutečností, že nástup účinku všech inhibitorů protonové pumpy závisí na tom, jak rychle se jeden nebo druhý inhibitor protonové pumpy převede na formu sulfonamidu..

Dosud není jasné, zda tzv. Achlorhydrie, ke které může dojít při léčbě pacientů s inhibitory protonové pumpy, ovlivňuje proces trávení. Lze však s jistotou říci, že žádný v současnosti známý inhibitor protonové pumpy nemůže dosáhnout žaludečního prostředí bez obsahu kyseliny. Bylo zjištěno, že v lumenu žaludku a v oblasti sousedící se žaludeční sliznicí je možné zvýšit pH až na 4-8, ale ještě není možné zvýšit pH přímo na žaludeční sliznici na stejnou úroveň.

Hlavní výhody inhibitorů protonové pumpy s ohledem na to, kteří pacienti jsou léčeni:

  • relativně rychlý nástup eliminace pálení žáhy (pálení) a / nebo bolesti za hrudní kost a v epigastrické oblasti, zejména ve dne, u pacientů s různými chorobami závislými na kyselině (peptický vřed a gastroezofageální refluxní choroba, Zollinger-Ellisonův syndrom, „nesteroidní“ gastropatie atd.) );
  • intenzivnější inhibice produkce kyseliny v žaludku po delší dobu ve srovnání s antagonisty H2-receptory (ranitidin a famotidin) a antacida;
  • vysoká účinnost inhibitorů protonové pumpy v různých schématech anti-Helicobacter pylori terapie;
  • vyšší účinnost v léčbě pacientů s hypersekrecí kyselinou chlorovodíkovou.

Ve skutečnosti se díky výše uvedeným výhodám inhibitory protonové pumpy stávají rozšířenějšími v léčbě pacientů trpících různými chorobami závislými na kyselinách. Jednou z významných výhod těchto léčiv je jejich účinnost při trojité anti-Helicobacter pylori terapii nekomplikovaného duodenálního vředového onemocnění spojeného s HP..

Zejména na pozadí použití esomeprazolu nebo rabeprazolu během 7denní eradikační terapie nekomplikovaného duodenálního vředu bez následného dalšího použití v léčbě pacientů s antisekrečními léky (po skončení antibiotického užívání) u většiny pacientů, jak ukazují studie provedené poprvé v naší zemi Centrální výzkumný ústav gastroenterologie (Yu. V. Vasiliev, VI Kasyanenko, 2002; Yu. V. Vasiliev, 2004), byly vředy zahojeny za 7 dní. Hladina eradikace HP při použití při trojité terapii dvanáctníkového vředu na bázi esomeprazolu je poměrně vysoká - více než 90–96 %% - a je srovnatelná s účinkem trojité terapie založené na omeprazolu a následnou monoterapií omeprazolem po dobu 3 týdnů (Z. Tulassay et al., 2000; S. Veldhuyzen van Zanten a kol., 2000).

Je zřejmé, že genetické charakteristiky populace žijící na různých kontinentech Země mají významný dopad na výsledky léčby pacientů inhibitory protonové pumpy..

  • V různých populacích se frekvence výskytu lidí s vrozeným genetickým polymorfismem genu CYP2C19 může lišit (zejména v Evropě - 2-6%, v Japonsku - 19-23%).
  • Inhibitory protonové pumpy, vázající se na plazmatické proteiny (o 95%), jsou rychle metabolizovány v játrech za účasti cytochromu P450 (za účasti genů CYP2C19 a CYP2A).
  • Na rozdíl od rabeprazolu jsou omeprazol, lansoprazol, pantoprazol a esomeprazol významně metabolizovány enzymovým systémem cytochromu P450 u jedinců s genem CYP2C19 a jen nepatrně s genem CYP2A4..

Genetický polymorfismus některé části populace spojené s rasou, jakož i některé rysy mechanismu účinku omeprazolu, lansoprazolu, pantoprazolu, esomeprazolu na jedné straně a rabeprazolu na straně druhé, významně ovlivňují řadu rozdílů v závažnosti inhibice produkce kyseliny v žaludku v některých lidí, a tedy o účinnosti léčby pacientů, včetně výsledků eradikace HP. Zjevně to může do jisté míry vysvětlit řadu rozdílů mezi zeměmi, pokud jde o účinnost podobných léčebných režimů pro pacienty, u nichž byl jako základní lék použit stejný inhibitor protonové pumpy..

Je zřejmé, že pro spolehlivé posouzení frekvence účinnosti léčby pacientů s onemocněními závislými na kyselině při různých srovnáváních, spolu se známými kritérii pro hodnocení výsledků léčby pacientů, je nutné vzít v úvahu genetické vlastnosti pacientů. To vám umožní získat úplnější a spolehlivější představu o účinnosti určitých léků nebo schémat jejich užívání..

Potřeba vzít v úvahu genetické vlastnosti je také doložena následující skutečností: inhibitory protonové pumpy významně inhibují sekreci kyseliny chlorovodíkové u jedinců s mutacemi v obou alelách genu CYP2C19, mírně u jedinců s mutací v jedné alele a nevýznamně u jedinců s homozygotní, tzv. "Divokou" typ.

Vedlejší účinky inhibitorů protonové pumpy. Při léčbě inhibitory protonové pumpy jsou možné vedlejší účinky, jejichž celková frekvence je 1,11-17,4%. Zvýšení frekvence nežádoucích účinků je ve větší či menší míře spojeno se zvýšením dávek a trvání příjmu inhibitoru protonové pumpy u pacientů, se zvýšením věku pacientů, individuální nesnášenlivostí těchto léků u některých pacientů.

Nejčastější vedlejší účinky spojené s léčbou pacientů s inhibitory protonové pumpy: průjem (0,23% -7,4%), nauzea (2,2% -2,6%), plynatost (0,11%), bolest v břicho (0,11%), bolesti hlavy (2,4% –4,2%), závratě (0,23% –2,5%), kožní reakce (2%), včetně svědění (0,07) %). Někdy je možná zácpa, infekce dýchacích cest, sinusitida, která je s největší pravděpodobností spojena s doprovodnými chorobami. Je třeba poznamenat, že frekvence určitých vedlejších účinků vyplývajících z použití inhibitorů protonové pumpy do značné míry závisí nejen na jediné standardní dávce jednoho nebo jiného inhibitoru protonové pumpy (na které jsou založena výše uvedená data), ale také na tom, zda zda jsou pacientům podávány tyto léky 2 nebo vícekrát denně, v jakou dobu a na jak dlouho. Neméně důležitými kritérii pro posouzení výskytu možných vedlejších účinků (které obvykle nejsou uvedeny v literatuře) na pozadí nebo po ukončení příjmu inhibitoru protonové pumpy pacienty, jsou věk pacientů a přítomnost průvodních onemocnění..

Bohužel, v literatuře posledních let je hlavní pozornost zpravidla věnována zdůvodnění, nebo dokonce jednoduše tvrzení o absenci možnosti maligní transformace u osob užívajících inhibitory protonové pumpy pro různé choroby závislé na kyselině. Jak však dokládají naše vlastní pozorování, mohou existovat další nežádoucí vedlejší účinky, které významně snižují kvalitu života pacientů..

Na pozadí dlouhodobé léčby různými původními inhibitory protonové pumpy pro gastroezofageální refluxní chorobu se u některých pacientů může vyvinout získaná (sekundární) rezistence na určité inhibitory protonové pumpy. Taková rezistence je patrná po dlouhodobé léčbě stejným léčivem, když je její účinnost na pozadí konstantní léčby pacientů (po dobu jednoho roku nebo více) výrazně snížena. Jejich „převod“ na léčbu jinými inhibitory protonové pumpy však zlepšuje jejich stav..

Na pozadí terapie inhibitory protonové pumpy se může objevit průjem (pacienti, kteří byli s námi léčeni, neměli zácpu), zejména u pacientů s chronickou pankreatitidou s exokrinní nedostatečností pankreatu, u nichž je použití inhibitorů protonové pumpy dvakrát denně ve standardních dávkách (v jako antisekreční terapie) jako součást komplexní léčby vede ke vzniku nebo zesílení průjmu.

Jedním z nepříjemných vedlejších účinků při dlouhodobém používání inhibitorů protonové pumpy byl výskyt u některých pacientů nadýmání, který se projevuje výrazným nadýmáním a nedobrovolným vypouštěním plynů přes konečník v nepředvídaných situacích (v dopravě, při práci během kancelářských schůzek atd.), Což je zásadní. zhoršuje kvalitu života pacientů. Tradiční léčiva obvykle používaná k eliminaci plynatosti, včetně léků, neměla pozitivní účinek, pouze po postupném snižování dávek inhibitorů protonové pumpy, střídavě používaných při léčbě těchto pacientů, a dokonce i po vysazení těchto léků se stav pacientů zlepšil.

V různých publikacích, jejichž autoři zdůrazňují bezpečnost inhibitorů protonové pumpy, není také uvedeno, že na pozadí dlouhodobého užívání těchto léků u některých starších a senilních pacientů dochází k významnému zhoršení zraku. V zájmu spravedlnosti je třeba poznamenat, že možnost takového vedlejšího účinku je popsána v pokynech k pravidlům pro použití inhibitorů protonové pumpy, které je třeba vzít v úvahu při rozhodování o vhodnosti léčby starších a senilních pacientů..

Zdá se, že výraznější potlačení sekrece kyseliny v žaludku inhibitory protonové pumpy by mělo vést k vyššímu výskytu vedlejších účinků. Ve srovnání s antagonisty H2-receptorů, výskyt vedlejších účinků se významně neliší.

S takzvaným „abstinenčním syndromem“ jsou spojeny protichůdné důkazy. Jak tvrdí autor jedné z publikací (T. L. Lapina, 2006), „abstinenční syndrom“ není pro inhibitory protonové pumpy typický. Při analýze některých publikací zahraniční literatury však mnoho není zcela jasné a přítomnost „abstinenčního syndromu“ závisí na různých důvodech, včetně přítomnosti HР kontaminace žaludeční sliznice. Někteří vědci (V.A.Isakov, 2005) se nicméně domnívají, že dosud nebyly získány žádné přesvědčivé údaje, že zvýšení žaludeční sekrece po stažení inhibitorů protonové pumpy, jak je popsáno v literatuře, může mít jakýkoli vliv na průběh gastroezofageální refluxní choroba.

Podle našich pozorování, pro inhibitory protonové pumpy a také pro H2-receptory, které se stále vyznačují „abstinenčním syndromem“, výraznější se zrušením esomeprazolu, předepsané pacientům v dávce 40 mg. Obvykle se tento syndrom, zvláště patrný u pacientů s gastroezofageální refluxní chorobou a projevující se recidivou pálení žáhy a / nebo bolesti na hrudi, vyskytuje po dlouhodobé léčbě jakýmkoli původním inhibitorem protonové pumpy (ve standardních dávkách) 4. až 5. den po ukončení léčby (po léčbě) esomeprazol - někdy o něco později (5-7. den).

V posledních letech upozorňují autoři některých domácích publikací (V. A. Isakov, 2004; V. D. Pasechnikov, 2004) na řadu nežádoucích účinků, které se objevují během léčby inhibitory protonové pumpy. Jedná se především o účinky, které jsou často spojeny s možnou maligní degenerací tkáně. V tomto ohledu bylo učiněno několik pokusů o objasnění otázky, zda použití inhibitorů protonové pumpy zvyšuje riziko vzniku maligních nádorů. Jejich možný vliv na hladinu gastrinu v krevním séru byl prokázán v důsledku interakce mezi sekrecí kyseliny chlorovodíkové a produkcí gastrinu podle principu negativní zpětné vazby (čím nižší je sekrece kyseliny chlorovodíkové, tím vyšší je hladina gastrinu v krevním séru). Například hladina gastrinu v krevním séru při dlouhodobém používání omeprazolu se 2-4krát zvyšuje. Vysoká hladina gastrinu naznačuje, že paralelně s inhibicí molekul protonové pumpy v parietálních buňkách je inhibován sekreční proces v D buňkách, ve kterých je obvykle syntetizován somatostatin,.

Dlouhodobá konstantní expozice inhibitorům protonové pumpy na lidském těle přispívá ke zvýšení hladin gastrinu a ke zvýšení počtu argyrofilních buněk. Tato skutečnost však nemusí být pro stav pacientů významná. Prodloužená inhibice produkce kyseliny v žaludku inhibitory protonové pumpy také zvyšuje hladinu pH v antru žaludku, což zase vede k excitaci povrchových receptorů buněk produkujících gastrin, které začínají syntetizovat gastrin.

Při dlouhodobém používání inhibitorů protonové pumpy při léčbě pacientů existuje potenciální nebezpečí rozvoje hyperplazie enterochromafinových buněk žaludeční sliznice, vylučování biogenních aminů (v experimentálních studiích na potkanech je ukázána možnost rozvoje karcinoidního syndromu v tomto pozadí). Bylo zjištěno, že u některých pacientů mírný nárůst počtu enterochromafinových buněk nevede k tvorbě karcinoidů ak nodulární hyperplázii; u pacientů infikovaných HP však může dojít k mírnému zvýšení výskytu chronické gastritidy a střevní metaplasie.

Je známo, že parietální buňky žaludeční sliznice se vyznačují vysokou citlivostí na inhibitory protonové pumpy. Dosud však nebyly zaznamenány žádné případy rozvoje karcinoidního syndromu při jejich dlouhodobém užívání (podle experimentálních studií prováděných na různých zvířatech, včetně králíků, psů, morčat a opic, jakož i klinických vyšetření lidí, kteří se považují za zdraví a lidí trpících různými "Gastroenterologické" choroby). Avšak použití omeprazolu po dobu 3 nebo více měsíců v dávkách 3 až 3krát vyšších, než je průměrné terapeutické, při léčbě Zollinger-Ellisonova syndromu v asi 20% případů vedlo k rozvoji nodulární hyperplazie G-buněk žaludeční sliznice..

Žlučové kyseliny, trypsin, kyselina chlorovodíková a / nebo pepsin jsou často považovány za pravděpodobné potenciální faktory vyvolávající vývoj maligních lézí jícnu. Podle našich pozorování především nekonjugované žlučové kyseliny stimulují vývoj střevní metaplasie na pozadí unilamelárního dlaždicového epitelu jícnu (vývoj Barrettova jícnu) při neutrálním pH způsobeném výrazným konstantním dlouhodobým potlačením produkce kyseliny inhibitory protonové pumpy. Podstatou tohoto procesu je neustálá dlouhodobá inhibice produkce kyseliny v žaludku během léčby inhibitory protonové pumpy u pacientů s gastroezofágovým refluxním onemocněním, což vede k významnému snížení obsahu žaludeční kyseliny (a v důsledku toho ke snížení objemu žaludečního obsahu), což zase znamená významné snížení "zředění" »Žlučové kyseliny s kyselinou chlorovodíkovou v žaludku, a zvýšení koncentrace žlučových kyselin se zvýšením intenzity jejich patologického účinku na sliznici jícnu na pozadí gastroezofágového refluxu. Posílení intenzity účinku žlučových kyselin na sliznici jícnu je jedním z nejnebezpečnějších faktorů přispívajících k rozvoji adenokarcinomu jícnu.

Přesto lze souhlasit s názorem G. Tytgata (2000): výhody používání inhibitorů protonové pumpy při léčbě pacientů s gastroezofageálním refluxním onemocněním výrazně převyšují riziko nežádoucích účinků, jako je hypergastrinémie, „abstinenční syndrom“, hypersekrece kyseliny chlorovodíkové, ke které dochází po vysazení inhibitorů protonové čerpadlo. Dlouhodobé sledování pacientů léčených těmito léky neodhalilo žádné známky možného karcinogenního účinku..

Existuje vztah mezi snížením incidence peptického vředového onemocnění a zvýšením používání inhibitorů protonové pumpy při léčbě pacientů? V posledních letech byly pozorovány dva trendy, jejichž podstatou je zvýšení četnosti použití inhibitorů protonové pumpy při léčbě onemocnění závislých na kyselině, včetně léčení peptických vředových chorob, a snížení četnosti peptických vředových chorob..

Pokud jde o zvýšení četnosti používání inhibitorů protonové pumpy při léčbě pacientů, je tato skutečnost zcela jasná: ve prospěch těchto léků je prokázána jejich vysoká účinnost při odstraňování takových příznaků, jako je bolest v epigastrické oblasti a za hrudní kost u pacientů s onemocněními souvisejícími s kyselinami a hojení vředů, zejména dvanáctníkových vředů. střeva, včetně střev spojených s HP. Zdá se, že se v naší zemi také snížil výskyt peptického vředového onemocnění, jakož i počet hospitalizací pro pacienty s peptickým vředovým onemocněním. U většiny pacientů s peptickým vředem přijatým do nemocnice byl také zjištěn pokles velikosti vředů (ve srovnání s ukazateli před 15–20 lety). Pokusy propojit tato fakta pouze s eradikační terapií peptického vředového onemocnění spojeného s HP lze jen stěží považovat za vážně.

Je známo, že eradikační terapie peptického vředového onemocnění spojená s HP se často neprovádí z následujících důvodů. Zaprvé se jedná o nepřítomnost možnosti provádět výzkum k identifikaci ADR ve významné části zdravotnických zařízení a následné vyšetření pacientů 4–5 týdnů po ukončení léčby, aby se stanovila účinnost eradikační terapie. Lékaři navíc ne vždy používají nejúčinnější režimy eradikační terapie u peptických vředových onemocnění spojených s HP, které byly vyvinuty v moskevských nebo maastrichtských dohodách. Současně je možné rozšířit použití antagonistů H2-receptory a inhibitory protonové pumpy jak v ambulantní praxi, tak při léčbě pacientů hospitalizovaných v nemocnicích, což zjevně zvýšilo účinnost léčby pacientů, snížilo počet exacerbací peptického vředového onemocnění a hospitalizací pro toto onemocnění.

Informace prezentované v domácí literatuře o vlivu genetických faktorů na účinnost léčby inhibitory protonové pumpy, na četnosti různých vedlejších účinků spojených s jejich účinkem na tělo pacientů bohužel vycházejí z cizích údajů týkajících se vyšetření a léčby pacientů žijících mimo Ruskou federaci. Současně v různých oblastech naší země ovlivňují zvláštnosti života, výživy a genetické faktory populace, která v nich trvale sídlí, účinnost léčby pacientů inhibitory protonové pumpy. Proto je studium těchto faktorů v naší zemi a porovnání dat získaných s materiály zahraničních studií nepochybně vědeckým a praktickým zájmem..

Literatura
  1. Vasiliev Yu. V. Volba možností lékové terapie nekomplikovaného duodenálního vředu (na základě výsledků studia účinnosti rabeprazolu) // Experimentální a klinická gastroenterologie. 2004. No. 3. P. 14–18.
  2. Vasiliev Yu. V., Kasyanenko VI Účinnost týdenního užívání esomeprazolu (nexium), klaritromycinu a amoxicilinu při léčbě duodenálních vředových chorob spojených s Heliucobacter pylori // Experimentální a klinická gastroenterologie. 2002. č. 2. 47-51.
  3. Isakov V.A. Bezpečnost inhibitorů protonové pumpy při dlouhodobém použití // Klinická farmakologie a terapie. 2004. No. 13. P. 26–32.
  4. Inhibitory Isakov V.A.Protonové pumpy jsou základem terapeutických schémat proti Helicobacter pylori // Experimentální a klinická gastroenterologie. 2004. No. 3. P. 40–43.
  5. Lapina T.L. Inhibitory protonové pumpy: některé otázky v teorii a praxi // Pharmateka. 2006. Č. 1. S. 61–65.
  6. Lazebnik L.B., Vasiliev Yu.V., Grigoriev P.Ya a kol..
  7. Lazebnik LB, Vasiliev Yu. V. Standardy „Diagnostika a terapie onemocnění závislých na kyselině, včetně těch, která jsou spojena s Helicobacter pylori“. Návrh programu. Druhá moskevská dohoda, 6. února 2004 // Experimentální a klinická gastroenterologie. 2004. No. 2. P. 5–12.
  8. Standardy "Diagnostika a terapie onemocnění souvisejících s kyselinami, včetně těch, které jsou spojeny s Helicobacter pylori." Třetí moskevská dohoda, 4. února 2005 / ed. LB Lazebnik a Yu V. Vasiliev // Experimentální a klinická gastroenterologie. 2005. No. 3. P. 3–6.
  9. Pasechnikov V.D. Klávesy pro výběr optimálního inhibitoru protonové pumpy pro léčbu onemocnění závislých na kyselinách // RZhGGK. 2004. No. 3. P. 32–39.

Yu.V. Vasiljev, profesor, lékař lékařských věd
Centrální výzkumný ústav gastroenterologie, Moskva


Následující Článek
Stolička s hlenem v dítěti